1796年9月17日，美国首任总统华盛顿任期期满时发表“告别演说”，进一步阐述了美国的对外政策思想。他强调：“我们对待外国的重大的行为准则是在扩张我们的商业关系的时候，尽量避免同他们发生政治上的牵连，我们迄今已经承担的义务，应当忠实履行。让我们到此为止。欧洲本身有一系列的重大利益，这些利益对于我们却完全没有或者只有很少的关系。因此，欧洲必然陷入经常发生的纠纷中，那些纠纷在实质上是同我们毫不相干的。因此，在他们的变化沉浮的政治中，假如我们人为地和欧洲的国家联系在一起，使我们自己牵连到欧洲的日常变化着的政治中，即欧洲国家友好或敌对的日常的联合或冲突中，那一定是不明智的。我国的地理位置远离欧洲，这就促使我们也使我们能够追求另一种途径。”华盛顿的这一演说被视作美国孤立主义对外原则的纲领，被此后历届美国政府所遵循，直到1917年4月美国宣布参加第一次世界大战时，这种孤立主义政策原则才算基本告一段落。
但美国的孤立主义对外政策从一开始就具有明显的两面性。其一，它所强调的只是回避与欧洲“发生政治上的牵连”，避免陷于欧洲国家间的纠纷中，而不限制美国向美洲其他地区或海外扩张。其二，它所限定的是“政治”牵连以及与欧洲国家的联合或冲突，而不包括商业上的交往。美国在建国初期经济力量较薄弱，正是在这一政策的指导和掩护下，它利用欧洲列强相互争斗的矛盾和时机，动用一切手段大肆扩展疆土，迅速发展壮大起来。
从美国独立到第一次世界大战前100多年间，欧洲列强长期沉湎于竞争欧洲和世界霸权、抢夺全球殖民地的斗争之中，相互勾心斗角，拉帮结伙，你争我夺，矛盾重重，纠纷不断，战争连绵。仅为反对和防止法国称霸，欧洲搞了七次反法联盟行动，前后互斗了12年之久。美国则依靠孤立主义政策，有效地摆脱欧洲国家间的纠葛，抓住欧洲无暇顾及美洲的有利时机，迅速地实现了疆域的扩张和经济的崛起。美国独立时只有东部13州，总面积94万平方公里，人口约250万。但通过抢夺、强占、购买等各种手段，到1867年已扩张为拥有937万平方公里的大国。美国还抓住第二次工业革命之机，充分发挥“后来者”的优势，迅速实现高水平的工业化。到1892年，美国已发展成为世界第一大工业国，工业产量约为欧洲各国总和的一半。美国迅速发展起来的原因很多，但孤立主义的对外原则无疑为其提供了机会和条件。
美国在发展自己的同时，并没有放弃与欧洲国家的利益争夺，最典型的例子就是1823年12月2日门罗总统提出的国情咨文。咨文中有关外交方面的主要内容为“反对欧洲国家再到美洲夺取殖民地”“不干涉”和“美洲体系”三大原则，称作“门罗宣言”。就这样，在拉美蓬勃兴起反对欧洲殖民统治争取民族独立斗争的时刻，美国以支持拉美国家独立为旗帜，乘机排挤出欧洲列强，从而把美洲变为美国独自的势力范围，使拉美成为其可靠“后院”。门罗主义成为美国孤立主义的另一基本原则。而随着羽毛的丰满，美国也越来越着力参与同欧洲列强争夺世界利益的活动中。有时是打着冠冕堂皇的旗号，例如，美国在列强瓜分中国时是迟到者，便于1898年提出“门户开放”政策，要求“利益均沾”。有时则是诉诸武力威胁，如与英、法争夺巴拿马运河开凿权。而为了攫取西班牙手里的古巴和菲律宾等地，则赤裸裸地发动了美西战争。
